近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種能夠克服CDK9耐藥突變L156F的新型CDK9抑制劑IHMT-CDK9-24。該研究成果在線發(fā)表于藥物化學(xué)Top期刊Journal of Medicinal Chemistry。

血液惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤等）是一類常見的高發(fā)病率、高死亡率的惡性癌癥。CDK9屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員，是轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物P-TEFb的關(guān)鍵組成部分，在多種信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，因而被認(rèn)為是血液惡性腫瘤的有前景的治療靶點(diǎn)。目前已有幾種CDK9抑制劑進(jìn)入臨床研究，然而靶向藥物的耐藥性問題一直是普遍存在的挑戰(zhàn)，因此對(duì)于CDK9抑制劑潛在耐藥機(jī)制的探究尤為重要。

科研團(tuán)隊(duì)在前期研究中通過體外模擬血液病長期用藥環(huán)境，成功獲得耐藥細(xì)胞株，并在CDK9激酶結(jié)構(gòu)域中鑒定出介導(dǎo)CDK9抑制劑發(fā)生獲得性耐藥的L156F點(diǎn)突變，同時(shí)該突變也是CDK9的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP），提示其可能是CDK9抑制劑的廣譜耐藥機(jī)制（Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13, 3694-3707）。因此，開發(fā)能同時(shí)靶向野生型和突變型CDK9的新一代抑制劑，將成為克服潛在耐藥性、促進(jìn)血液惡性腫瘤治療的重要策略。

基于上述發(fā)現(xiàn)，科研團(tuán)隊(duì)在本研究中首先通過高通量篩選初步鑒定出具有CDK9結(jié)合活性的苗頭化合物，進(jìn)而在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)合成了一系列新型二氫異喹啉酮衍生物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終獲得了能有效克服L156F耐藥突變的化合物IHMT-CDK9-24。體外實(shí)驗(yàn)表明，該化合物對(duì)CDK9野生型及L156F突變型均具有強(qiáng)效抑制活性。進(jìn)一步的作用機(jī)制研究表明，該化合物通過抑制CDK9下游蛋白RNA聚合酶II Ser2位點(diǎn)的磷酸化，下調(diào)cMYC和MCL-1蛋白的表達(dá)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。值得注意的是，IHMT-CDK9-24在CDK家族中顯示出較好的選擇性，并且能夠有效抑制多種血液癌細(xì)胞系的增殖。此外，體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，該化合物在多種血液癌細(xì)胞衍生的小鼠模型中均展現(xiàn)出顯著的抑瘤效果。這項(xiàng)研究為克服血液惡性腫瘤中CDK9抑制劑的耐藥性問題提供了新的策略和有臨床應(yīng)用潛力的候選藥物。

該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專項(xiàng)和安徽省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c02548

IHMT-CDK9-24（化合物14）在不同小鼠異種移植瘤模型上的藥效研究