鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的、鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式，與多種惡性腫瘤的發(fā)展和治療響應(yīng)密切相關(guān)。1月25日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所蔣焱熠團(tuán)隊(duì)在期刊Oncogene上發(fā)表研究論文，揭示了鱗狀細(xì)胞癌（SCC）內(nèi)異常高表達(dá)的醛脫氫酶ALDH3A1，通過抵抗鐵死亡而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型。皮下成瘤和類器官模型同時(shí)驗(yàn)證了ALDH3A1的抑制劑EN40聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3具有較強(qiáng)的協(xié)同殺傷腫瘤的效果。

研究人員首先通過TCGA來源的鱗癌患者樣本、鱗癌細(xì)胞系和ALDH3A1敲降后的鱗癌細(xì)胞非靶向代謝組數(shù)據(jù)分析，均發(fā)現(xiàn)ALDH3A1的高表達(dá)與抗鐵死亡相關(guān)的信號(hào)通路呈現(xiàn)正相關(guān)性，分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明ALDH3A1通過代謝毒性醛的方式降低細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化水平發(fā)揮抗鐵死亡作用。同時(shí)，利用裸鼠移植瘤模型結(jié)合鱗癌類器官模型等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲降或EN40聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑具有協(xié)同殺傷腫瘤的能力。機(jī)制方面，研究人員通過表觀遺傳修飾和生化分子實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)鱗癌驅(qū)動(dòng)性轉(zhuǎn)錄因子TP63直接結(jié)合在ALDH3A1的超級(jí)增強(qiáng)子和啟動(dòng)子區(qū)促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄活性。更有意思的是，敲降TP63的細(xì)胞中過表達(dá)ALDH3A1能夠回復(fù)因TP63下調(diào)引起的脂質(zhì)過氧化增加，提示鱗癌細(xì)胞利用其驅(qū)動(dòng)性轉(zhuǎn)錄因子TP63上調(diào)ALDH3A1以抵抗細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的鐵死亡過程。

綜上，該研究揭示了ALDH3A1在促進(jìn)鱗癌細(xì)胞惡性表型中的具體作用。ALDH3A1的表達(dá)或許可以作為鱗癌的分子標(biāo)志物，靶向ALDH3A1聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑可能改善鱗癌患者的臨床預(yù)后。

中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所博士生孔帥、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師潘華光和中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院項(xiàng)目研究員張遠(yuǎn)偉為論文的并列第一作者；中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院研究員蔣焱熠、蔣遠(yuǎn)和上海市腫瘤研究所研究員王博石為該論文的并列通訊作者。該項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院C類先導(dǎo)專項(xiàng)、安徽省自然科學(xué)基金和合肥物質(zhì)院院長基金的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03277-4

ALDH3A1調(diào)控鱗癌細(xì)胞抵抗鐵死亡的模式圖